Muzeum Okręgowe Ziemi Kaliskiej należy do najstarszych muzeów regionalnych w Polsce. Pierwsze próby utworzenia muzeum w Kaliszu podjęto już w 1883 roku, ale dopiero 17 maja 1914 roku oficjalnie powstało Muzeum Ziemi Kaliskiej z połączenia dwóch instytucji: Muzeum Archeologicznego i Muzeum Krajoznawczego. Pierwszą siedzibą nowej placówki była kamienica Grzegorza Puchalskiego przy Placu Kilińskiego 4.
Okres I wojny światowej okazał się łaskawy dla gromadzonych zbiorów. Pomimo niemal całkowitego unicestwienia śródmieścia Kalisza przez wojska pruskie, siedziba Muzeum przetrwała, a sama instytucja powiększyła swoją kolekcję o „pamiątki wojenne”. W 1928 roku władze samorządowe przejęły Muzeum, które zostało przeniesione do kaliskiego ratusza. W okresie międzywojennym placówka prężnie się rozwijała i powiększała swoje zbiory, między innymi dzięki donacji rodziny Leopoldów z Rzepiszewa.
Na początku września 1939 roku Muzeum zostało zamknięte. Kalisz włączono wówczas do utworzonego przez Niemców Kraju Warty, tym samym stało się częścią III Rzeszy. W 1941 roku większość zabytków należących do Muzeum wywieziono z Kalisza i po wojnie nie zostały odnalezione. Z kolei księgozbiór muzealny, podobnie jak wiele książek z kaliskich bibliotek i domów prywatnych, Niemcy wykorzystali do zasypania kanału Babinki.
Po zakończeniu wojny przystąpiono do gromadzenia ocalałych zabytków w pomieszczeniach kaliskiego ratusza. W 1949 roku zmieniono nazwę instytucji na Muzeum w Kaliszu. W 1952 roku zbiory zostały przeniesione do kamienicy w Alei Wolności 27. Już rok później nastąpiła kolejna przeprowadzka – do budynku dawnej gubernialnej kasy skarbowej przy ulicy Kościuszki 12 (dzisiejsza siedziba kaliskiego Muzeum). W 1976 roku otwarto nowe skrzydło budynku i nadano nowy statut Muzeum. Od tego momentu nosi nazwę Muzeum Okręgowego Ziemi Kaliskiej. W następnych latach przyłączano kolejne oddziały: w Antoninie, Russowie, Lewkowie i w samym Kaliszu. Nie wszystkie są obecnie częścią Muzeum. Dziś Muzeum ma dwa oddziały: Rezerwat Archeologiczny w Kaliszu-Zawodziu i Oddział Literacki – Dworek Marii Dąbrowskiej w Russowie.
W 2023 roku zakończył się generalny remont budynku głównego i częściowa modernizacja oddziałów. Dzisiaj zwiedzający mogą zobaczyć w gmachu głównym pięć wystaw stałych: historyczną, archeologiczną, etnograficzną, sztuki i salę poświęconą Tadeuszowi Kulisiewiczowi. W miejscu dawnego patio działa biblioteka i przechowywane są starodruki. Zbiory Muzeum znacznie się powiększyły i dzisiaj liczą ponad kilkadziesiąt tysięcy zabytków dokumentujących bogatą i fascynującą historię Kalisza i południowo-wschodniej Wielkopolski.
Niektóre z eksponatów to wyjątkowe unikaty, mające ogromne znaczenie nie tylko dla dziejów miasta czy regionu, ale także dla historii Polski. Przykładem mogą być skarby denarów krzyżowych ze Słuszkowa, najstarsza polska moneta czyli denar Bolesława Chrobrego ze strzałą, czy miecz rzymski z sygnaturą płatnerza na głowni. To tylko niewielka część tego, co można zobaczyć na naszych wystawach. Poprzez te przedmioty opowiadamy o ludziach żyjących w dorzeczu Prosny przed nami. Stanowią dziedzictwo kulturowe, którego ochrona jest jednym z najważniejszych zadań kaliskiego Muzeum.
